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然而受封在东方监视武庚的管叔和蔡叔，对周公摄政很不满意。按照兄弟间排行，管叔行三，周公排四，管叔是兄，周公是弟，不论是继位，还是摄政，管叔都比周公有优先权。所以管叔不服。蔡叔虽然行五，但他的态度支持管叔。他们散布谣言，说周公“将不利于孺子”，想谋害成王，篡夺他的王位。
灭商后的第三年，管叔、蔡叔鼓动商朝旧势力的代表、封于豳的武庚禄父一同起来反对周公，发动叛乱。响应的有东方的徐、奄、淮夷等几十个原来同殷商关系密切的大小方国。周公临危不乱。
他首先稳定内部，保持团结，说服太公望和召公。他说：“我之所以不回避困难形势而主持政务，是担心天下背叛周朝。否则我无颜回报太王、季王、文王。三王忧劳天下已经很久了，而今才有所成就。武王过早地离开了我们，成王又如此年幼，我是为了成就周王朝才这么做的。”
周公统一了内部意见之后。第二年举行东征。结果周公东征平定三叔之乱，灭五十国，奠定东南，武庚、管叔被杀，蔡叔被流放。
周公摄政七年后，成王已经长大成人，于是周公归政于成王，自己回到大臣的位子。后来，有人在成王面前进谗言，周公害怕了，就逃到楚地躲避，而不是逃到其子秉政的鲁国。不久，成王翻阅库府中收藏的文书，发现在自己生病时周公的祷辞，为周公忠心为国的品质感动得流下眼泪，立即派人将周公迎回来。
作为顾命大臣，就连周公这样的贤德之人都不免要被流言攻击，不过好在作为顾命大臣这一派系的开展鼻祖，周公最终得了善终，而且他的后辈儿孙也并没有因为他的缘故，受到伤害，但是后来者，可就没有他那么幸运了。
汉武帝驾崩前也为他的游子刘弗陵留下了阵容强大的顾命团队，大将军霍光、车骑将军金日磾、左将军上官桀、御史大夫桑弘羊及丞相田千秋。
首席顾命大臣霍光是西汉著名将领霍去病的同父异母之弟。霍去病去世后，霍光做了汉武帝的奉车都尉，享受光禄大夫待遇，负责保卫汉武帝的安全，所谓“出则奉车，入侍左右”。在跟随汉武帝时期，他谨慎小心，受到汉武帝的极大信任。霍光应该是中国历史上最有名的顾命大臣。
金日磾，匈奴人，是驻牧武威的匈奴休屠王太子，在河西的匈奴休屠、昆邪二王及部属四万余人降汉，后休屠王被杀，年仅十四岁的金日磾及其家人沦为官奴，被送到黄门署养马，得到汉武帝赏识。
汉武帝因获休屠王祭天金人故赐其姓为金，后升迁为侍中、驸马都尉、光禄大夫。由于金日磾孝敬母亲，做事小心谨慎，从不越轨行事，深受武帝信任，成为皇帝的亲近侍臣。金日磾两子，武帝很喜爱，时常留在身边嬉戏，由于长子放.荡不羁，和